Rok 1957. Zimna wojna wisi nad światem. Brawurowy archeolog i awanturnik Indiana Jones (Harrison Ford) i jego towarzysz Mac (Ray Winstone) wymknęli się właśnie sowieckim agentom. Ich szaleńcza eskapada zwraca jednak uwagę rządu, który nie chcąc psuć radziecko-amerykańskich stosunków, postanawia zapobiec ewentualnym powtórkom wybryków Jonesa. Naciska na władze uniwersytetu, by usunęły kłopotliwego naukowca z posady wykładowcy. Do Jonesa zgłasza się jednak młody buntownik Mutt (Shia LaBeouf) z pewną propozycją. W zamian za pomoc w osobistej sprawie, naprowadzi archeologa na ślad legendarnego artefaktu - Kryształowej Czaszki z Aktor. Do Jonesa i Matta dołącza Marion Ravenwood (znana z „Poszukiwaczy zaginionej Arki” Karen Allen). Jak się okazuje na trop artefaktu wpadli również sowieccy agenci pod wodzą Iriny Spalko (Cate Blanchett). Do rozgrywki dołącza się również Mac, tym razem stając się konkurentem Indiany Jonesa. Rozpoczyna się emocjonujący, pełen niezwykłych przygód wyścig.